作者：河北开承家国健康管理有限公司

在肿瘤靶向治疗领域，人表皮生长因子受体2（HER2）曾是一颗耀眼的明星，其成功开启了精准医疗的新时代。然而，随着研究的深入，科学家们发现，单一的靶点远不能满足复杂多变的肿瘤治疗需求。近年来，以TROP2、EGFR为代表的一系列新兴靶点正迅速崛起，在肺癌、结直肠癌等多种实体瘤中展现出令人瞩目的治疗潜力，推动着抗癌策略向更精准、更高效的方向演进。

一、从HER2到新靶点：抗癌战场的范式转移

传统上，靶向治疗主要围绕HER2、EGFR（表皮生长因子受体）等经典通路展开。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，针对EGFR敏感突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成功将部分晚期患者转变为需长期管理的慢性疾病。然而，耐药性几乎不可避免，成为治疗道路上的主要障碍。与此同时，许多肿瘤缺乏诸如EGFR、ALK等明确的“驱动基因”，长期依赖化疗等传统手段，疗效有限且副作用大。

这一困境催生了靶点探索的新浪潮。研究者不再局限于少数几个“明星”分子，而是利用高通量测序、蛋白质组学等技术，系统地绘制肿瘤的分子图谱，寻找在肿瘤细胞上特异性高表达、且对其生存增殖至关重要的新靶点。TROP2便是其中最具代表性的突破之一。

二、TROP2：实体瘤治疗的“多面手”与抗体偶联药物的理想舞台

图1 Trop-2介导的信号通路一览

TROP2（滋养层细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，在胚胎发育中扮演重要角色。在成人正常组织中表达有限，但在多种上皮源性肿瘤，如肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、结直肠癌和胰腺癌中普遍高表达。TROP2的过度表达与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移以及不良预后密切相关，这使其成为一个极具吸引力的治疗靶点。

TROP2靶向治疗的最大亮点在于抗体偶联药物的应用。ADC如同一枚“生物导弹”，其结构包括三个部分：针对TROP2的靶向抗体、高效的细胞毒性载荷以及连接两者的连接子。当ADC与肿瘤细胞表面的TROP2结合后，会被内吞入细胞，在溶酶体内裂解释放出强力毒素，高效杀伤肿瘤细胞，同时因其精准靶向性，对正常组织的损伤相对较小。

在非小细胞肺癌领域，TROP2 ADC已取得里程碑式进展。对于既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期患者，无论其PD-L1表达水平或肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌），TROP2 ADC都展现出了显著且持久的抗肿瘤活性。其疗效突破了传统化疗的瓶颈，为后线治疗提供了强有力的新选择。

在结直肠癌等消化道肿瘤中，TROP2同样高表达，尤其是那些缺乏其他有效靶点的难治性患者。早期临床研究显示，TROP2 ADC在经多线治疗失败的转移性结直肠癌患者中观察到了客观缓解，为这片治疗“荒漠”带来了希望。除了ADC，针对TROP2的其他策略，如双特异性抗体、CAR-T细胞疗法等也处于积极探索中。

三、EGFR：经典靶点的新生与耐药困境的破局

图2 EGFR的结构、活化和突变的示意图

EGFR作为最早被发现的靶点之一，其故事远未结束。在非小细胞肺癌中，针对常见敏感突变（如19号外显子缺失、L858R点突变）的第一、二、三代TKIs已建立起成熟的治疗体系。然而，获得性耐药，特别是由T790M突变以及第三代药物使用后出现的C797S突变等，是治疗道路上的核心挑战。

为此，新一代的第四代EGFR-TKIs和双特异性抗体应运而生。这些新药旨在同时抑制EGFR的敏感突变和耐药突变，或通过结合两个不同的表位来更有效地阻断信号传导并延缓耐药。此外，将EGFR-TKI与针对下游通路（如MEK）或旁路激活通路（如MET）的抑制剂联合使用，也是克服耐药的重要策略。

在结直肠癌中，EGFR的故事则有所不同。西妥昔单抗等抗EGFR单抗是RAS野生型晚期结直肠癌的一线标准治疗。然而，几乎所有的患者最终都会产生获得性耐药。研究发现，耐药机制异常复杂，涉及RAS、BRAF等基因的次级突变，以及EGFR胞外域突变等。针对这些特定耐药机制的药物，例如专门抑制EGFR ECD突变（如S492R）的新型抗体，正在开发中，有望在耐药后重新恢复肿瘤对EGFR抑制的敏感性。

四、超越TROP2与EGFR：新兴靶点群星闪耀

抗癌靶点的探索呈现出百花齐放的态势，多个新兴靶点在特定癌种中显示出“改变游戏规则”的潜力。

KRAS G12C：从“不可成药”到成功突破 KRAS曾是著名的“不可成药”靶点。直至针对其特定突变形式G12C的共价抑制剂问世，才打破了这一魔咒。在非小细胞肺癌中，KRAS G12C抑制剂为这部分约占13%的患者带来了高效、精准的口服靶向药。在结直肠癌中，虽然单药疗效逊于肺癌，但与抗EGFR抗体等药物的联合方案正展现出克服耐药、提升疗效的曙光。

MET：肺癌中的关键驱动与耐药因子 MET异常（包括14号外显子跳跃突变、基因扩增和蛋白过表达）既是肺癌的原始驱动基因，也是EGFR-TKI耐药的重要机制。高选择性的MET-TKIs已成为METex14跳跃突变晚期NSCLC的一线标准治疗，并在应对EGFR-TKI耐药后的MET扩增中发挥关键作用。

RET、NTRK：泛癌种的“钻石”靶点 RET融合、NTRK基因融合是典型的“篮子”靶点，虽在各类肿瘤中发生率较低（通常<5%），但一旦存在，高选择性的RET抑制剂和TRK抑制剂便能产生卓越且持久的疗效，覆盖肺癌、结直肠癌、甲状腺癌等多种实体瘤，真正实现了“异病同治”。

Claudin 18.2：消化道肿瘤的精准标靶 紧密连接蛋白Claudin 18.2在胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤中特异性高表达。针对此靶点的单克隆抗体、双抗及CAR-T疗法在临床试验中取得了振奋人心的结果，特别是在胃癌领域，有望改写治疗格局。

五、联合与序贯：未来治疗策略的核心

未来抗癌的主旋律不再是单一药物的单打独斗，而是联合治疗与智能化序贯。其策略核心包括：

靶向联合，克服耐药：如同前述EGFR-TKI联合MET抑制剂，针对原发性耐药或获得性耐药的通路进行双靶点甚至多靶点联合阻断。

ADC与免疫治疗的强强联手：ADC在杀伤肿瘤细胞的同时，可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，可能逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，从而与PD-1/PD-L1抑制剂产生协同作用，这一策略在肺癌、尿路上皮癌等领域正被广泛研究。

精准的序贯治疗：基于治疗过程中动态的基因检测，揭示肿瘤的进化路径和耐药机制，从而指导下一线治疗药物的选择，形成“检测-治疗-再检测-再治疗”的精准循环，最大化每一种有效疗法的价值。

六、挑战与展望：通往未来的道路

尽管前景光明，但挑战依然存在。毒性管理是ADC等新型药物临床应用的重要课题，如间质性肺病、骨髓抑制等需要密切监测和妥善处理。生物标志物的精准检测是实施靶向治疗的前提，如何提高检测的可及性、灵敏度和标准化程度至关重要。此外，肿瘤异质性和进化导致的耐药性问题将是永恒的课题，需要更深入地理解肿瘤生物学。

展望未来，抗癌战场正从针对单一靶点的“狙击战”，演变为基于全面分子分型的“多兵种协同作战”。以TROP2、EGFR等为代表的靶点突破，不仅为患者提供了新的救命武器，更深化了我们对癌症本质的认识。随着基础与临床研究的深度融合，以及人工智能在药物设计与治疗方案优化中的应用，一个更个体化、更有效、毒性更可控的癌症治疗新时代正在加速到来。超越HER2，我们正站在一个抗癌药物创新爆发的黄金时代门口，每一次靶点的新发现，都可能为无数患者点亮生命的希望之光。（完）